Research | Zincbio Lab

본 연구실은 아연을 중심으로 한 신경계의 생리 및 병리적 현상을 규명하고, 이를 통해 질환 발병 기전을 심화 이해하며, 새로운 치료 전략과 치료제 개발을 통해 인류 건강 증진에 기여하고자 합니다.

I. 허혈성 뇌손상 병리 기전 연구 및 선택적 MMP-9 억제제 개발

허혈성 뇌손상 (예: 뇌졸중,심정지)에서는 혈액 내 증가된 MMP-9 활성이 혈뇌장벽 (Blood-Brain Barrier)을 붕괴시키고, 뇌 조직의 경우 synaptic cleft에 축적된 아연은 신경독성을 유발합니다이 과정에는 glutamatem astrocyte 및 microglia 활성, 그리고 염증 반응이 복합적으로 작용하며, 아연과 MMP-9이 중심적인 역할을 수행합니다. 본 연구실은 진큐어와 협력하여 MMP-9만을 선택적으로 억제하는 small molecules을 개발하였으며, 이를 기반으로 허혈성 뇌손상 치료제 개발 연구를 수행하고 있습니다.

II. 급성 신경세포 손상에서 아연과 라이소좀의 역할

신경세포 내 자유 아연 농도의 급격한 증가는 다양한 경로를 통해 조절되나, 일정 수준을 초과하면 라이소좀 막 붕괴 (Lysosomal Membrane Permeablization, LMP)를 유도하고, 분해효소의 세포질 방출을 통해 세포사를 초래합니다. 본 연구실은 아연-라이소좀 축을 중심으로 신경독성 기전을 규명하고,이를 조절할 수 있는 전략을 탐색하고 있습니다.

III. 신경 퇴행성 질환에서 아연과 라이소좀의 역할

ALS, 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 신경 퇴행성 질환은 단백질 응집체 축적을 특징으로 하며, 산화성 손상 및 노화와 같은 요인이 복합적으로 작용합니다. 본 연구실은 ALS에서 산화성 손상과 아연 증가가 지속적인 LMP를 유도하고, RCAN1 증가로 인한 TFEB 억제를 통해 라이소좀 합성이 감소하며, 이로 인해 TDP-43 축적이 가속화된다는 기전을 제시하고 이를 검증하고 있습니다. G93A-SOD1, A315T-TDP-43 돌연변이, BMAA 등 다양한 모델을 활용한 병인 연구도 병행하고 있습니다.

IV. 신경 퇴행성 질환 극복을 위한 라이소좀 활성제 개발

진큐어는 아연 전달을 통해 라이소좀 활성을 유도하는 small peptide ZCS1을 개발하였으며, ALS 모델 (G93A-SOD1 transgenci mice)에서 생존기간 연장, 혈중 Neurofilament light chain (NfL) 감소, TDP-43 축적 억제 등의 치료 효과를 확인하였습니다. 현재 비임상 단계에서 후속 연구를 확장하고 있습니다

V. 아연에 의한 라이소좀 활성 기전 연구

아주 낮은 수준의 아연 증가만으로도 v-ATPase assembly 촉진을 통해 라이소좀 산성화를 유도하고, TFEB 탈인산화 및 핵 이동을 통해 라이소좀 관련 유전자의 발현을 증가시킬 수 있음을 규명하였습니다.본 연구실은 현재 이와 관련한 세부분자 기전을 규명하고 있습니다.

VI. 프로그래뉼린 (Progranulin)에 의한 라이소좀 활성 기전에서 아연 역할